C'est un ninja extrêmement doué(dès son plus jeune âge, il parvint rapidement à maîtriser le sharingan) et devient la fierté de son père. Les habitants de Konoha reconnaissent en lui sa formidable (et précoce) avancée dans la hiérarchie ninja du village. Il devint Chuunin à 6 ans, Juunin à 8 et Chef des ANBU à 12.

Par hasard, il découvre que son sharingan peut évoluer en mangekyou sharingan (un sharingan beaucoup plus puissant) à la seule conditon de tuer son meilleur ami (ce qu'il fit). Ainsi possesseur de ce dôjutsu ultime, il voulut tester ses capacités et tua tout le clan Uchiha, sauf son petit frère Sasuke.

Il rejoindra ensuite l'Akatsuki (organisation criminelle de puissants ninjas). Pour le compte de cette organisation, il recherche Naruto pour lui prendre Kyûbi, le démon-renard à neuf queues scellé dans son corps. Il semble avoir un but précis, peut-être la raison pour laquelle il a épargné son frère, et qui reste mystérieux.

Il est sûrement, à ce jour, le shinobi le plus puissant qui existe; son Mangekyou Sharingan lui conférant des pouvoirs incroyables et lui permettant d'utiliser des techniques sacrées des Uchiha (comme les Arcanes Lunaires: Tsukoyomi, dimension dans laquelle il contrôle le temps,l'espace etc. ou Amaterasu, la lumière divine, invoquant un brasier noir capable de tout brûler car invoquant une température solaire). Croiser son regard revient à perdre un combat singulier contre lui. Le Mangekyou Sharingan reste toutefois une technique très éprouvante pour son utilisateur. Sharingan à part, Itachi a toujours été un combattant complet maîtrisant tous les domaines : ninjutsu, taijutsu, genjutsu, dôjutsu. Il semblerait que les ultimes pouvoirs du Mangekyou Sharingan soit au nombre de trois comme les trois grandes divinités japonaise; Amaterasu était du ninjutsu et Tsukoyomi du genjutsu, on peut penser qu'il dispose d'une arcane ultime de taijutsu.